Eine einzige Körperzelle enthält alle Gesetze des Lebens - manchmal samt Druckfehlern. Sind von der Infektanfälligkeit bis zum Krebs alle Leiden in unseren Genen festgelegt? Für etwa 1000 bekannte Erbkrankheiten haben Molekularbiologen diesen Nachweis schon gefunden.
Was der Volksmund mit Erbkrankheiten meint, sind nicht die häufigen Zivilisationsleiden wie Diabetes, Venenthrombose, Herzinfarkt, Schlaganfall, Krebs oder Polyarthritis. Dabei kennt die Forschung durchaus genetische Einflüsse, die auch als Risikofaktor für diese Krankheiten bzw. manche Krebsformen gelten und ebenso vererbbar sind. Erbkrankheiten im landläufigen Sinn aber — vom Autismus bis zur Zystischen Fibrose — folgen bestimmten Erbgängen. Demnach kommt ein Krankheitsmerkmal eines Erbleidens in mehr als einer Generation im Familienstammbaum vor. Etwa 6.000 Erbkrankheiten sind bisher in den Medizinlexika verzeichnet. Von nur rund 2.000 Erbkrankheiten sind derzeit die krank machenden Gene bekannt.
Angeboren oder erworben
Bei angeborenen Erkrankungen unterscheiden die Biologen zwischen geerbten und erst im ungeborenen Lebewesen spontan entstandenen Fehlern in der Erbmasse. Beide betreffen den ganzen Menschen und können daher an zukünftige Generationen weitergegeben werden. Viele genetische Krankheiten kommen nicht durch einen einzigen genetischen Fehler zum Ausbruch. Oft löst eine ganze Reihe genetischer Veränderungen gemeinsam mit Umweltfaktoren das Krankheitsbild aus. Die Spuren dieser Veränderungen finden sich im Bauplan des Lebens, der DNA. Jede unserer Körperzellen ist wie ein winziger Computerchip, auf dem unser gesamter genetischer Bauplan, das so genannte Genom, gespeichert ist. Das Alphabet für diesen Bauplan liefert die DNA. DNA ist die internationale Abkürzung für Desoxyribonucleinsäure, jenes Alphabet aus 4 Buchstaben, das in seiner vielfältigen Zusammensetzung mit schier endlos vielen Möglichkeiten die Vielfalt des Lebens schafft. Das raffinierte Baukastenprinzip der DNA formt zwei sich umeinander windende Spiralen, die einander seitengleich ergänzen wie Schlüssel und Schloss. Beide Stränge dieser sogenannten Doppelhelix sind völlig ident aufgebaut, sodass bei jeder Teilung ein absolut übereinstimmendes Spiegelbild entsteht — vorausgesetzt, es schleicht sich kein Irrtum ein. Wir alle erben hunderte von Genveränderungen von unseren Eltern, so wie sie von ihren Vorfahren ihr genetisches Erbe übernommen haben. Zusätzlich machen unsere Gene im Laufe unseres Lebens viele Veränderungen — so genannte Mutationen — durch. Je genauer die Forscher unsere Gene entziffern können, umso mehr Kopierfehler entdecken sie in der DNA. Stückchen der DNA können gelöscht, eingefügt, gebrochen oder falsch ersetzt werden. Manchmal verhilft die Natur solchen "genialen Druckfehlern" sogar zum Durchbruch, wenn sie sich für den Fortbestand des Lebewesens als günstig erweisen. Und schließlich waren Mutationen zu allen Zeiten der Evolution der Grund für die Anpassungsfähigkeit der Lebewesen. Für die Weitergabe der genetischen Information von einer Zelle zur anderen sind Schlüsselenzyme verantwortlich. Sie sind ungeheuer leistungsfähig — und machen trotzdem Fehler. Zwar verfügt der Körper über Kontroll- und Korrekturmechanismen, die diese Fehler ausmerzen. Wenn dieser Schutz aber versagt, ein Tippfehler übersehen wird, dann kann dies katastrophale Folgen haben. Ein solcher Lesefehler, bedingt durch Irrtümer während des Kopiervorgangs oder — noch häufiger— durch Umweltschäden, kann in der Körperzelle zum Tumor führen. Wenn eine Samenzelle beteiligt ist, kann ein krankes Kind entstehen. Manchmal genügt schon eine Veränderung in einem einzigen Gen als Krankmacher — das nennen die Genforscher eine monogenetische Erbkrankheit. Bei polygenetischen Krankheiten müssen mehrere ungünstige Faktoren, z.B. auch Umwelteinflüsse, dazu kommen.
Dominant oder rezessiv
Von jedem Merkmal erbt der Mensch zwei genetische Anlagen — eine von der Mutter, eine vom Vater. Dominant bedeutet, dass schon durch ein einziges fehlerhaftes Erbteil — entweder von Mutter oder Vater — die Krankheit zur Ausprägung kommt. Das ist vergleichbar mit einem Auto, das schon durch einen einzigen defekten Reifen nicht mehr lenkbar ist. Bei einer dominanten Erbkrankheit besteht also eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt. Eine der bekanntesten dominant vererbbaren Krankheiten ist die Chorea Huntington, der Veitstanz.
Der Begriff rezessiv steht für Erbkrankheiten, bei denen zwei zufällig fehlerhaft übereinstimmende Erbmerkmale die Krankheit bedingen. Das Krankheitsbild zeigt sich hier also nur in Patienten, die das defekte Gen von beiden Eltern geerbt haben. Das Risiko, eine rezessive Erbkrankheit in die Wiege gelegt zu bekommen, steht für die nachfolgende Generation eins zu vier: Beide Eltern sind zwar Träger eines defektes Gens, sind aber selber geschützt durch das Vorhandensein eines gesunden Gens. Es erfüllt seine Aufgabe, so wie die Triebwerke eines mehrstrahligen Düsenflugzeugs genug Schub entwickeln, um selbst bei Triebwerksausfall die Maschine sicher zu fliegen. Jedes Kind dieser Eltern hat eine 50%ige Chance, wie die Eltern nur Träger zu sein, ohne Krankheitszeichen zu entwickeln, und ein statistisches 25%iges Risiko, zu erkranken. Nämlich dann, wenn der Betroffene jeweils das gleiche defekte Gen von beiden Elternteilen erbt und daher über keine normal funktionierende Version des betreffenden Gens verfügt. Genau so gut kann das Kind zufällig beide gesunden Gene erben — und damit völlig gesund und nicht einmal Träger sein. D.h. wenn beide Eltern Genräger für eine rezessive Erbkrankheit sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt, 25 %.
Mutationen können sich gegenseitig aufheben
Eine der bekanntesten rezessiven Erbkrankheiten ist die Zystische Fibrose – für die Genforscher ein besonderes schwer zu entwirrendes Genrätsel. Sie kennen etwa 600 Genveränderungen, von denen jede einzelne Zystische Fibrose auslösen kann. Die Zystische Fibrose bewirkt eine Überproduktion von zähem Schleim in allen Sekret bildenden Drüsen, der besonders häufig die Atemwege, aber z.B. auch Leber und Bauchspeicheldrüse behindert und eine schwere Beeinträchtigung der Entwicklung bedingt. Wenn Menschen trotz fehlerhafter Übereinstimmung der ererbten elterlichen Gene nicht oder weniger schwer an Zystischer Fibrose erkranken, liegt es daran, dass der Fehler durch eine weitere Veränderung moduliert wurde. Die Ursache dafür stellt eine zweite Veränderung dar, die die krankmachende Mutation unwirksam oder weniger wirksam macht.
Platzwechsel
Jedes Gen hat in seiner Anordnung auf dem Chromosom einen bestimmten Platz. Wenn das Gen aus irgendwelchen Gründen den Platz wechselt, z.B. von einem Chromosom auf ein anderes, hat dies meist schwere Auswirkungen. Diese so genannte Translokation ist häufig für eine Tumorentstehung verantwortlich. Warum die eine Erbkrankheit zwei Fehlerquellen zum Durchbruch braucht, für eine andere nur ein einziger genetischer "Patzer" genügt – dafür haben die Forscher eine ebenso einfache wie genaue Erklärung. Es scheint dass diese zwei Kategorien – dominant und rezessiv – den zwei fundamentalen Eiweißarten entsprechen. Enzymatische Eiweiße werden zum Aufbau der Enzyme gebraucht, eben jener Schlüsselsubstanzen, die ähnlich Katalysatoren viele der biochemischen Abläufe im Organismus steuern. Täglich braucht der Körper eine Milliardenration solcher Eiweißbausteine zur rechten Zeit am rechten Ort, um zu leben und zu funktionieren. Rezessive Erbkrankheiten scheinen aus genetischen Fehlern in diesen Schlüsselbausteinen zu stammen. Wenn der Gendefekt strukturelle Eiweißarten betrifft - wie z.B. Collagen, eine Schlüsselkomponente für Bindegewebe und Knochen – genügt normalerweise nur eine einzige Fehlkopie zur Ausprägung der Krankheit – sie ist dominant.
Kranke Buben - gesunde Mädchen
An den so genannten X-chromosomalen Erbleiden erkranken nur männliche Nachkommen. Mädchen bzw. Frauen sind Überträgerinnen der Geninformation - mit einer 50%igen Chance, ihr gesundes X-Chromosom an einen Sohn weiterzugeben, und einer ebenso 50%igen Wahrscheinlichkeit, ihm das defekte X-Chromosom zu vererben. Eine der bekanntesten derartigen Gendefekte ist die Bluterkrankheit, die Hämophilie. Auch die Rot-Grün-Farbenblindheit betrifft nur männliche Nachkommen, ebenso die Duchenn’sche Muskeldystrophie, eine Form von Muskelschwund. Umweltfaktoren spielen in diesem Zusammenhang keine Rolle. Die Hämophilie zählt übrigens zu jenen Erbkrankheiten, die sehr häufig auch spontan entstehen. Bei etwa einem Drittel aller Hämophilen ist ihre Krankheit auf einen spontanen Gendefekt zurückzuführen. Dabei passiert in einer Eizelle oder in einer der vielen Millionen Samenzellen ein Programmfehler. Wenn ausgerechnet diese Eizelle oder diese Spermie zur Befruchtung kommt, dann hat der daraus entstehende Mensch plötzlich eine vererbbare Krankheit, obwohl beide Eltern völlig gesunde Gene hatten. Eine weitere Spielvariante in der Genetik ist das so genannte Imprinting. Normalerweise werden die ererbten Gene abwechselnd genutzt, sodass im Organismus Eiweißbausteine sowohl mütterlicher als auch väterlicher genetischer Herkunft zirkulieren. Offenbar trifft dieser parallele Einsatz der Erbinformation aber nicht für alle Gene zu, so dass in bestimmten nur entweder das väterliche oder das mütterliche Gen benutzt wird. Je nach Geschlecht der Nachkommen und je nachdem, ob ein gesundes oder krankes Gen an die nächste Generation weitergereicht wird, kann in einer Familie eine Erbkrankheit wieder auftauchen, die zumindest seit mehreren Generationen unbekannt war. Das Zufallsprinzip bei der Weitergabe entweder eines defekten oder gesunden Gens entscheidet also auch darüber, ob eine Erbkrankheit eventuell eine oder sogar mehrere Generationen überspringt, bevor die verhängnisvolle Erbfolge fortgesetzt wird. Dies gilt auch für nicht geschlechtsspezifische Erbkrankheiten. Nach heutigem Erkenntnisstand können auch weitere vererbbare und auch umweltbedingte Faktoren an einem solchen Generationssprung beteiligt sein. Einer noch genaueren Erklärung dafür sind die Molekularbiologen noch auf der Spur. Und noch einen interessanten Kontrollmechanismus haben die Molekularforscher bei manchen Patienten entdeckt, die aufgrund einer bestimmten Genmutation eigentlich an einer besonders schweren Form der Bluterkrankheit leiden müssten. Sie entdeckten einen weiteren Genschaden, der eine übersteigerte Gerinnung bewirkt und zu Thrombosen führt. Beim hämophilen Patienten wirkt diese zusätzliche Gendefekt ausgleichend und mildernd auf seine Blutungsneigung.
Wunschträume der Genforscher
Ein Griff in den Laborkühlschrank nach dem Genpräparat, das fehlerhafte Gen aus der DNA entnommen und ersetzt durch ein repariertes oder geklontes, das dann in die Zellen eingeschleust wird – von diesem Wunschtraum ist die Gentechnik noch weit entfernt. Ein nicht unwesentlicher Fortschritt ist jedoch bereits gemacht. Vor wenigen Monaten gelang es, eine zumindest grobe Übersichtskarte des menschlichen Genoms zu erstellen. In naher Zukunft soll ein noch genauerer Lage- und Bauplan des menschlichen Erbguts zur Verfügung stehen. Ob eine möglichst frühzeitig einsetzende Behandlung etwa im Fall der Zystischen Fibrose den Krankheitsverlauf günstig beeinflusst, darüber gibt es unter Fachleuten widersprüchliche Meinungen. Zwar ist es bereits möglich, gentechnisch besonders reine und wirksame Medikamente herzustellen. Gegen Erbkrankheiten eingesetzt, können diese jedoch bestenfalls lindern, aber niemals heilen. Dieser erhoffte Durchbruch ist noch lange nicht in Sicht.
Stichwort DNA
Sorgfältig abgespult wäre diese DNA-Erbgutinformation in jeder winzigen Körperzelle fast 2 m lang. Sie besteht aus 6 Milliarden Einheiten, sogenannten Basenpaaren, aufgespult und abgepackt zu Chromosomen, von denen jeder gesunde Mensch wiederum 23 Paare pro Körperzelle besitzt. Auf den Chromosomen reiht sich Gen für Gen in tausenden Abschnitten aneinander. Jeder Mensch besitzt ca. 40.000 Gene. Diese Landkarte beschreibt das gesamte Lebewesen Mensch – von der Körpergröße bis zur Intelligenz.
DNA – vier Buchstaben beschreiben den Bauplan: A = Adenin, T = Thymin, G = Guanin und C = Cytosin. Wasserstoff- und Zuckermoleküle formen die Quersprossen dieser besonderen Strickleiter. Die Gene sind ein Puzzle aus vielen solcher Einzelinformationen, die notwendig sind für bestimmte Eigenschaften oder Funktionen. Die scheinbar willkürliche Reihenfolge der Buchstabengruppen ist der Schlüssel zur Produktion unterschiedlicher Eiweißbausteine – dem Grundstoff allen Lebens.
Fallbeispiel Hämophilie (Bluter)
Ein an Hämophilie erkrankter Mann bekommt eine Tochter.
Männliche Erbinformation besteht aus einem X- und einem Y-Chromosom.
Weibliche Erbinformation besteht aus zwei X-Chromosomen.
Die Tochter erbt also vom Vater das X-Chromosom. Sie ist daher in jedem Fall Trägerin der Erkrankung, aber gesund.
Diese Tochter bekommt ebenfalls eine Tochter.
Diese kann das vom Großvater stammende defekte X-Chromosom geerbt haben.
Auch sie bringt wieder eine Tochter zur Welt, deren Urgroßvater also ein Bluter war.
Wenn diese nun einen Buben bekommt, kann sich die uralte Erbinformation auf dem X-Chromosom wieder behaupten – der Bub ist krank.
Klaus Stecher
April 2006
Foto: deSign of Life, privat
Kommentar
"Die heute verfügbaren Gentests können Genveränderungen nie mit 100%iger Sicherheit ausschließen. Technisch könnte man jedes Gen komplett durchtesten und identifizieren – aber es wäre unfinanzierbar."
Univ.-Prof. Dr. Christine Mannhalter
Klinisches Institut für medizinische und chemische Labordiagnostik
AKH Wien